Conceito de sexo redefinido

Publicado por Claire Ainsworth em Nature

Como um geneticista clínico, Paul James é acostumado a discutir algumas questões das mais delicadas com seus pacientes. Mas, em 2010, ele encontrou-se em uma conversa particularmente embaraçosa sobre sexo.

Uma mulher grávida de 46 anos de idade visitou sua clínica no Hospital Real de Melbourne, na Austrália, para saber dos resultados de sua amniocentese (teste que analisa os cromossomos do bebê me busca de anormalidades). Seu bebê estava bem – mas testes seguintes relevaram algo impressionante sobre a mãe. Seu corpo era constituído de células de dois indivíduos, provavelmente, vindo de dois embriões gêmeos que se mixaram no útero. E ainda havia mais coisas. Um conjunto de células carregava dois cromossomos X, complemento que, tipicamente, identifica uma pessoa fêmea; outro carregada um X e um Y. A meio-caminho de sua quinta década de vida e grávida de sua terceira criança, a mulher aprendeu, pela primeira vez, que uma grande parte do seu corpo era constituída por células cromossomicamente macho. “Isso é um tipo de material de ficção científica para alguém que veio apenas para uma amniocentese”, diz James.

O conceito de sexo pode ser mais complicado do que aparenta à primeira vista. De acordo com um cenário simples, a presença ou ausência de um cromossomo Y é o que conta: com ele, você é macho; sem ele, você é fêmea. Mas doutores têm pensado por muito tempo que algumas pessoas situam-se na fronteira – seus cromossomos sexuais dizem uma coisa, mas suas gônadas (ovários ou testículos) dizem outra. Pais de crianças com esses tipos de condições – conhecidas como interssexuais ou diferenças ou distúrbios do desenvolvimento sexual (DSDs) -, frequentemente, enfrentam decisões difíceis sobre se tratam seus filhos como garoto ou garota. Alguns pesquisadores dizem, agora, que ao menos 1 pessoa em 100 possui um tipo de DSD.

Quando a genética é levada em consideração, a fronteira entre os sexos torna-se cada vez mais borrada. Cientistas identificaram muitos dos genes envolvidos nas principais formas de DSD e descobriram variações em tais que têm efeitos sutis sob o sexo fisiológico ou anatômico de uma pessoa. Além do mais, novas tecnologias em sequenciamento de DNA e em biologia celular estão revelando que quase todo mundo é, em diferentes graus, uma colcha de retalhos de células geneticamente distintas, algumas das quais podem possuir um sexo não coincidente com o resto do corpo. Alguns estudos até mesmo sugerem que o sexo de cada célula move o seu comportamento, através de uma rede complexa de interações moleculares. “Eu acho que há muito mais diversidade entre ‘homem’ e ‘mulher’, e há, certamente, uma área de sobreposição em que algumas pessoas simplesmente não conseguem identificar-se como um dos dois,” diz John Achermann, que estuda desenvolvimento do sexo e endocrinologia no Instituto de Saúde Infantil da Universidade de Londres.
Essas descobertas não se situam em um mundo no qual o sexo é definido em termos binários. Poucos sistemas jurídicos permitem qualquer ambiguidade no sexo biológico, e os direitos legais de uma pessoa e seu status social podem ser pesadamente influenciados por se seu nascimento o certifica como macho ou fêmea.

“O problema principal com uma dicotomia forte é que há casos intermediários que expandem os limites e forçam-nos a questionar onde está exatamente a linha que divide ‘machos’ e ‘fêmeas,'” diz Arthur Arnold, da Universidade da Califórnia, Los Angeles, que estuda as diferenças biológicas do sexo. “E isso é, frequentemente, um problema muito difícil, porque o sexo não pode ser definido em caminhos.”

O começo do sexo

Que os dois sexos são fisicamente diferentes é óbvio, mas, no começo da vida, não são. Em cinco semanas de desenvolvimento, um embrião humano tem o potencial de formar ambas anatomias. Perto dos rins em desenvolvimento, duas protuberâncias conhecidas como gônadas sexuais emergem ao lado de dois pares de dutos, um dos quais pode formar o útero e as trompas de Falópio, e o outro que pode formar o encanamento genital interno masculino – epidídimos, vesículas seminais e os cordões espermáticos. Em seis semanas, as gônadas começam a diferenciação em ovários ou testículos. Se um testículo desenvolver-se, secreta-se testosterona, que estimula o desenvolvimento dos dutos masculinos, além de fazer outros hormônios que forçam possíveis útero de trompas de Falópio a atrofiarem. Se as gônadas tornarem-se ovários, produzirão estrógeno, e a falta de testosterona causa o murchamento das características masculinas. Os hormônios sexuais também ditam o desenvolvimento da genitália externa, e desempenham novamente seu papel na puberdade, acarretando o desenvolvimento de características sexuais secundárias como seios ou pelos faciais.

Mudanças em qualquer um desses processos podem ter efeitos dramáticos sobre o sexo de um indivíduo. Mutações genéticas afetando o desenvolvimento das gônadas podem resultar em cromossomos XY desenvolvendo características femininas típicas, enquanto alterações na sinalização hormonal podem fazer com que indivíduos XX desenvolvam características tipicamente masculinas.

Por muitos anos, cientistas acreditaram que o desenvolvimento feminino era o programa padrão, enquanto o masculino era apenas ativado na presença de um gene particular no cromossomo Y. Em 1990, pesquisadores descobriram a identidade desse gene, chamado de SRY. Apenas por si só, o gene pode mudar o desenvolvimento ovariano para testicular. Por exemplo, indivíduos XX que carregam um fragmento do cromossomo Y que contem o SRY desenvolvem-se como machos.

Na virada do milênio, no entanto, a ideia da feminilidade como sendo uma opção de padrão passivo foi derrubada pela descoberta de genes que promovem, ativamente, o desenvolvimento ovariano e suprimem o testicular – como o chamado de WNT4. Indivíduos XY com cópias extras desse gene podem desenvolver genitálias e gônadas atípicas, bem como um útero rudimentar e trompas de Falópio. Em 2011, pesquisadores mostraram que se outro gene-chave do ovário, RSPO1, não estiver funcionando normalmente, ele causa o desenvolvimento de um ‘”ovotestículo” – gônada com características ovarianas e testiculares ao mesmo tempo.

Essas descobertas apontaram para um complexo processo de determinação sexual, na qual a identidade das gônadas emerge de uma disputa entre duas redes opostas de atividade genética. Mudanças na atividade ou nas moléculas (tal qual a WNT4) nas redes pode desbalancear para longe ou para perto de algum dos sexos explicitados pelos cromossomos. “Isso tem sido, de certa forma, uma mudança filosófica na nossa maneira de olhar para o sexo; ele é como uma balança,” diz Eric Vilain, clínico e diretor do Centro de Biologia Baseada no Gênero na Universidade da Califórnia, Los Angeles. “É mais  uma visão sistemático-biológica do mundo do sexo.”

Batalha dos sexos

De acordo com alguns cientistas, essa balança pode ser alterada mesmo depois que o período de desenvolvimento cessa. Estudos sugerem que a gônada oscila entre ser homem e ser mulher ao longo da vida, e sua identidade requer constante manutenção. Em 2009, pesquisadores desativaram um gene ovariano chamado de Foxl2 em fêmeas adultas de camundongos e encontraram que as células granulosas, que se relaciona com o desenvolvimento dos óvulos, transformaram-se em células de Sertoli, que se relaciona com o desenvolvimento do esperma. Dois anos depois, uma equipe independente mostrou o oposto: a partir da inativação de um gene chamado de Dmrt1, algumas células testiculares adultas poderiam ser transformadas em ovarianas. “Esse foi o grande choque! O fato de que poderia acontecer em uma época pós-natal,” diz Vincent Harley, um geneticista que estuda desenvolvimento de gônadas no Instituto Hudson de Pesquisas Médicas em Melbourne.

A gônada não é a única fonte de diversidades no sexo. Um número de DSDs são causadas por mudanças nas maquinaria responsável pelos sinais hormonais vindos das gônadas mandados a outras glândulas. A síndrome completa de insensibilidade androgênica (CAIS, em inglês), por exemplo, vem à tona quando as células de uma pessoa são “surdas” aos hormônios sexuais masculinos, geralmente, porque os receptores que responde a tais não funcionam. Pessoas com a CAIS têm cromossomos Y e testículos internos, mas sua genitália externa é feminina, e eles desenvolvem-se como fêmeas na puberdade.

Condições como essas satisfazem a definição médica de DSDs, na qual o sexo anatômico de um indivíduo parece estar em dissonância com seu sexo cromossômico ou gonadal. Porém, é uma condição relativamente rara – afetando cerca de 1 em 4 500 pessoas. Alguns pesquisadores dizem, agora, que a definição deve ser amplificada para incluir variações sutis da anatomia como hipospadias leves, em que a abertura uretral de um homem está ao lado do pênis ao invés de no meio. As definições mais inclusivas apontam que 1 a cada 100 pessoas possuem alguma forma de DSD, diz Vilain (veja The sex spectrum).

O espectro do sexo

Um típico macho tem cromossomos XY, e uma típica fêmea tem XX. Mas, devido a algumas variações genéticas no desenvolvimento, algumas pessoas não se encaixam em nenhuma das duas categorias. Algumas são classificadas como tendo diferenças ou distúrbios de desenvolvimento sexual (DSDs), em que seus cromossomos sexuais não são compatíveis com sua anatomia sexual.

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Mas, além disso, poderiam haver mais variações. Desde a década de 90, pesquisadores têm identificado mais de 25 genes envolvidos nas DSD, e a próxima geração de sequenciamento de DNA dos últimos anos confirmou um largo campo de variações em tais genes que têm efeitos leves sobre os indivíduos, apesar de não causarem DSDs, “biologicamente, é um espectro,” diz Vilain.

Uma DSD chamada de hiperplasia adrenal congênita (CAH, em inglês), por exemplo, faz com que o corpo produza quantidades excessivas de hormônios sexuais masculinos. Indivíduos XX com essa condição nascem com genitália ambígua (um clitóris largo e lábios fundidos que se assemelham a um escroto). Ela é usualmente causada por uma deficiência severa de uma enzima chamada de 21-hidroxilase. Mas mulheres portadoras de mutações que resulta em uma deficiência mais leve desenvolvem uma forma “não-clássica” de CAH, que afeta 1 a cada 1 000 indivíduos; elas, talvez, tenham faces parecidas com a de um homem e mais cabelos no corpo, menstruações irregulares ou problemas de fertilidade – ou mesmo nenhum sintoma aparente. Outro gene, NR4A1, está, atualmente, fascinando pesquisadores por conta de suas variações e os efeitos de tais, desde gônadas mal formadas até hipospadias leves em homens, e menopausas prematuras em mulheres.

Muitas pessoas nunca descobrem suas condições a menos que procurem ajuda para a infertilidade ou descubram-na através de outro meio com a medicina. Ano passado, por exemplo, cirurgiões relataram que estavam operando um homem de uma hérnia, quando descobriram que ele tinha um útero. O homem tinha 70 anos e era pai de quatro crianças.

Sexo celular

Estudos de DSDs vêm mostrado que o sexo não é uma simples dicotomia. As coisas tornam-se mesmo mais complexas  quando os cientistas analisam células individuais. A suposição comum de que toda célula contem os mesmos conjuntos de genes não é verdadeira. Algumas pessoas têm mosaicismo: elas desenvolvem-se de um único ovo fertilizado, mas tornam-se uma colcha de retalhos de células com diferentes códigos genéticos. Isso pode acontecer quando os cromossomos sexuais são distruibuídos de forma desigual entre as células durante o desenvolvimento embrionário precoce. Por exemplo, um embrião que começa como um XY pode perder um cromossomo Y de um subconjunto de células. Se a maioria das células terminarem como XY, o resultado é um sujeito com um físico tipicamente masculino, mas se a maioria das células são X, o resultado é uma fêmea com uma condição chamada de síndrome de Turner, que tende a resultar em baixa estatura e ovários mal desenvolvidos. Esse tipo de mosaicismo é rato, afetando 1 a cada 15 000 pessoas.

Os efeitos do mosaicismo nos cromossomos sexuais variam do prosaico ao extraordinário. Alguns casos têm sido documentados nos quais um embrião mosaico XXY tornou-se uma mistura de dois tipos celulares – alguns com dois cromossomos XX, outros com dois Xs e um Y – que foram, então, divididos em na primeira fase do desenvolvimento. Isso resultou em gêmeos idênticos de sexos diferentes.

Há uma segunda forma na qual uma pessoa pode terminar com células com diferentes cromossomos sexuais. A paciente de James era uma quimera: pessoa que desenvolve-se de uma mistura de dois ovos fertilizados, usualmente, devido a uma fusão de dois gêmeos embrionários no útero. Esse tipo de quimerismo é extremamente raro, representando cerca de 1% de todos os casos de DSDs.

“Cirurgiões descobriram que um homem possuía um útero. Ele tinha 70 anos de idade.”

Outra forma de quimerismo, no entanto, é, agora, conhecida por estar se generalizando. É o microquimerismo, que acontece quando as células-tronco de um feto atravessam a placenta para o corpo da mãe, e vice-versa. Foi identificado pela primeira vez na década de 70 – mas a grande surpresa veio duas décadas depois, quando pesquisadores descobriram por quanto tempo essas células “andarilhas” poderiam sobreviver, embora sejam de um tecido estranho que o corpo, em teoria, deveria rejeitar. Um estudo em 1996 identificou mulheres com células fetais no seu sangue em até 27 anos após darem a luz. Outro estudo achou que as células maternas ficam na criança até a fase adulta. Esse tipo de trabalho deixa ainda mais turva a fronteira entre os sexo, porque isso significa que os homens carregam, geralmente, células de suas mães, e mães que haviam ficado grávidas de um bebê macho poderiam carregar um punhado de suas células.

Células microquiméricas foram achadas em muitas tecidos. Em 2012, por exemplo, o imunologista Lee Nelson e sua equipe da Universidade de Washington, em Seatle, encontraram células XY em amostras pós-morte de cérebros de mulheres. A mulher mais velha a carregar um DNA masculino identificada tinha 94 anos de idade. outros estudos mostraram que essas células imigrantes não são ociosas; elas integram-se em seu novo ambiente e adquirem funções especializadas, incluindo (ao menos em camundongos) a formação de neurônios no cérebro. Mas o que ainda não se sabe é como células masculinas em uma fêmea, ou vice-versa, podem afetar a saúde ou as características de um tecido – por exemplo, se o tecido torna-se mais suscetível a doenças mais comuns no sexo oposto. “Acho que é uma grande questão,” diz Nelson, “e é, essencial e totalmente, sem solução.” Em termos de comportamento humano, o consenso é que algumas células microquiméricas masculinas no cérebro parecem ter um maior efeito nas mulheres.

Cientistas estão, agora, achando que as células XX e XY comportam-se de diferentes formas, e isso pode ser independente da ação dos hormônios sexuais. “Para dizer a verdade, é realmente surpreendente como pode ser grande os efeitos de cromossomos sexuais,” diz Arnold. Ele e seus colegas mostraram que uma dose de cromossomos X em um corpo de um rato pode afetar seu metabolismo, e estudos em laboratório sugerem que as células XX e XY comportam-se de forma diferente a nível molecular, por exemplo, com diferentes respostas metabólicas ao estresse. O próximo desafio, diz Arnold, é analisar e descobrir os macanismos. Sua equipe está estudando o punhado de genes no cromossomo X agora conhecidos mais ativos em fêmeas que em machos. “Eu realmente acho que há mais diferenças sexuais do que pensamos,” diz Arnold.

Além do binarismo

Biólogos, talvez, estejam construindo uma visão mais nuança de sexo, mas a sociedade ainda tem de apanha. Na verdade, já faz mais de meio-século de ativismo de membros da comunidade LGBT tentam colocar cunho social no gênero e na orientação sexual. Muitas sociedades, agora, são confortáveis com homens e mulheres atravessando as fronteiras sociais no que diz respeito à aparência, carreia e parceiro sexual. Mas, quando o assunto é o sexo, ainda há uma intensa pressão social para conformar o modelo binário: macho e fêmea.

Essa pressão fez com que pessoas que nasceram com DSDs fossem, frequentemente, submetidas a cirurgias para “normalizar” suas genitálias. Tais cirurgias são controversas, pois são feitas, usualmente, em bebês, que são muto jovens para consentir, e há riscos de a criança acabar com um sexo anatômico que não condiz com sua identidade de gênero – ou seu senso de próprio gênero. Grupos de advocacia têm argumentado que os doutores e os pais devem, ao menos, esperar até que a criança seja velha o suficiente para comunicar sobre sua identidade, que, tipicamente, manifesta-se ao longo da idade de 3 anos, ou velha o bastante para decidir se querem a cirurgia.

Esse problema foi levado em foco por uma ação movida na Carolina do Sul em Maio de 2013 pelos pais adotivos de uma criança conhecida como MC, que nasceu com uma DSD ovotesticular, condição que produz uma genitália ambígua e gônadas com tecido ovariano e testicular ao mesmo tempo. Quando MC tinha 15 meses de idade, os doutores fizeram uma cirurgia para transformar a criança em fêmea – mas MC, que tem,a gora, oito anos de idade, desenvolver uma identidade de gênero masculina. Pelo fato dele ter estado de cuidado no período de seu tratamento, a ação alegada não apenas acusou a cirurgia, por negligência médica, como também o estado, que negou o direito constitucional à integridade física e seu direito á reprodução. Mês passado, uma decisão judicial impediu o caso federal e ir a julgamento, mas o caso estatal ainda está em andamento.

“Isso é, potencialmente, uma decisão criticamente importante para o nascimento de crianças com características interssexuais,” diz Julie Greenberg, uma especialista em questões legais relacionadas a gênero e sexo na Escola de Lei de Thomas Jefferson em São Diego, Califórnia. Espera-se que a ação encoraje os médicos dos Estados Unidos a se absterem da realização de operações em infantes com DSDs quando há questões sobre sua necessidade médica, ela diz. Isso pode aumentar a consciência sobre “as lutas emocionais e físicas que pessoas interssexuais são obrigadas a suportar por conta da ‘ajuda’ que os doutores queriam dar,” diz Georgiann Davis, sociólogo que estuda questões envolvendo características interssexuais e gênero na Universidade de Nevada, Las Vegas, e que nasceu com CAIS.

Médicos e cientistas são simpáticos a essas preocupações, mas o caso de MC também traz algumas dificuldades – porque eles sabem o quanto ainda tem de ser aprendido sobre a biologia do sexo. Eles acham que mudar a prática médica pela legislação não é ideal, e mais dados teriam de ser recolhidos sobre os casos, tal qual a qualidade de vida e a função sexual, para ajudar a decidir o melhor curso de ação para pessoas com DSDs- algo que os pesquisadores estão começando a fazer.

Diagnósticos de DSDs basearam-se, um dia, em testes hormonais, inspeções anatômicas e imagens, seguidas por testes meticulosos de cada gene. Agora, avanços em técnicas genéticas significa que as equipes podem analisar múltiplos genes de uma vez só, objetivando, diretamente, um diagnóstico genético e tornando o processo menos estressante para as famílias. Vilain, por exemplo, está usando uma técnica que sequencia as regiões de codificação proteica do genoma inteiro de pessoas XY com DSDs. Ano passado, sua equipe mostrou que tal tipo de sequenciamento poderia oferecer uma provável diagnose dem 35% dos participantes do estudo cujas causas genéticas eram desconhecidas.

Vilain, Harley e Achermann dizem que os médicos estão tomando uma atitude cada vez mais cautelosa no que diz respeito à cirurgia genital. Crianças com DSDs são tratadas por times multidisciplinares que visam à adequação à gestão e ao apoio a sua família, mas isso, usualmente, envolve criar uma criança como homem ou como mulher, mesmo que nenhuma cirurgia tenha sido feita. Cientistas e grupos de advocacia, em sua maioria, concordam com isso, diz Vilain: “Talvez, seja difícil para as crianças serem criadas em um gênero que simplesmente não existe lá fora.” Em muitos países, é legalmente impossível ser algo diferente de macho ou fêmea.

Ainda, se biólogos continuarem a mostrar que o sexo é um espectro, então, a sociedade e o estado terão de lidar com as consequências e trabalhar onde e como redefinir a linha. Muitos ativistas dos movimentos em apoio aos transgêneros e aos interssexuais sonham com um mundo onde o sexo ou o gênero de uma pessoa é irrelevante. Embora alguns governantes estejam movendo-se nessa direção, Greenberg é pessimista sobre as perspectivas da realização de tal sonho – nos Estados Unidos, ao menos. “Eu acho que, para nos livrarmos de marcadores de gênero completamente ou para permitir um terceiro marcado, vai ser muito difícil.”

Então, se a lei requer que uma pessoa seja macho ou fêmea, o sexo deveria ser considerado pela anatomia, pelos hormônios, pelas células ou pelos cromossomos? E o que deve ser feito se eles colidem? “Meu sentimento é de que, uma vez que não há nenhum parâmetro biológico que se sobrepõe a outro, no final, a identidade de gênero será o parâmetro mais razoável,” diz Vilain. Em outras palavras, se você quer saber se alguém é macho ou fêmea, a melhor coisa que você pode fazer é perguntar.

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